Η Αστυπάλαια κατοικείται από τα προϊστορικά χρόνια. Η ιστορία του νησιού είναι άμεσα συνδεδεμένη με τη θάλασσα, αφού η αλιεία έπαιξε ανέκαθεν σημαντικό ρόλο στην οικονομική ευημερία του νησιού.
Κατά την αρχαιότητα το νησί ήταν γνωστό ως Ιχθυόεσσα. Η ονομασία αυτή υποδήλωνε ότι αφθονούσαν τα ψάρια.
Σύμφωνα με τη μυθολογία το σημερινό του όνομα το νησί το πήρε από την Αστυπάλαια που ήταν η μητέρα του Μίνωα και αδερφή της Ευρώπης. Το νησί κατοικήθηκε από Κάρες και Μινωίτες.
Η Αστυπάλαια άκμασε τα ελληνιστικά χρόνια, χάρη στην ανεπτυγμένη αλιεία και τη γεωργία της.
Ακολούθησε ίδια ιστορική διαδρομή με τα υπόλοιπα νησιά της Δωδεκανήσου. Γνώρισε τη Ρωμαϊκή κατοχή, τη Βυζαντινή και την Ενετική κυριαρχία.
Οι Ενετοί κατέκτησαν το νησί το 1207. Η δυναστεία των Γκουερίνι που διοικούσε το νησί, έκτισαν το Ενετικό κάστρο στην κορυφή του λόφου για να ελέγχουν το Αιγαίο. Το 1540 το νησί πέρασε στην κυριαρχία των Τούρκων.
Το 1912 η Αστυπάλαια περνά στην κατοχή των Ιταλών και το 1948 ενσωματώθηκε με την Ελλάδα.