Ένα ακόμη ιστορικό χωριό των Αγράφων είναι ο Μεσενικόλας. Βρίσκεται σε απόσταση 22χλμ. νοτιοδυτικά της Καρδίτσας και στο δρόμο προς τη λίμνη Πλαστήρα.
Είναι κτισμένο αμφιθεατρικά σε υψόμετρο 700μ. και σε μια τοποθεσία κατάφυτη από βελανιδιές. Το χαρακτηριστικό είναι ότι λόγο της κλίσης του εδάφους τα σπίτια του οικισμού είναι συγκεντρωμένα στο κέντρο του χωριού.
Ο Μεσενικόλας διακρίνεται για την παραδοσιακή του αρχιτεκτονική. Πέτρινα αρχοντικά, διώροφες κατοικίες με κεραμοσκεπές και στενά πλακόστρωτα δρομάκια συνθέτουν την εικόνα του χωριού.
Στο κέντρο του χωριού και πλάι στη γραφική πλατεία με τα πλατάνια δεσπόζει η εκκλησία της Παναγίας. Κατά τη ξενάγησή σας στην περιοχή, αξίζει να κάνετε έναν περίπατο μέσα στο πανέμορφο δάσος ως το Διάσελο, την λίμνη και το νερόμυλο.
Επίσης, μην παραλείψετε να επισκεφθείτε το μικρό ξωκλήσι της Παναγίας της Ζωοδόχου Πηγής στο εσωτερικό της οποίας σώζονται αξιόλογες τοιχογραφίες του 1647 που φιλοτεχνήθηκαν από τον ιερομόναχο Σαμουήλ. Στην ίδια περιοχή βρίσκεται η εκκλησία του Αγίου Δημητρίου του 19ου αιώνα.
Οι πρώτες μαρτυρίες για την ύπαρξη του Μεσενικόλα εμφανίζονται κατά τον 15ο αιώνα, όπου το χωριό ονομάζονταν Μοσικόλας.
Από εδώ κατάγονται οι αγωνιστές Δ. Φωτάκης (ή Φουτάκης) που πολέμησε ως το 1827 με τον Μπότσαρη αλλά και με άλλους οπλαρχηγούς καθώς και ο Πάσχος ή Πασχαλίδης.
Εδώ κατά την αποτυχημένη επανάσταση του 1878 οι επαναστάτες συνέταξαν την προκήρυξη της προσωρινής Διοίκησης των Αγράφων.

Ο Μεσενικόλας αποτελεί πόλο έλξης για τους επισκέπτες της περιοχής. Εκτός από την ομορφιά της φύσης και τη γραφικότητα του οικισμού, η ζεστή φιλοξενία των κατοίκων κερδίζει κάθε ταξιδιώτη. Από τις πολιτιστικές εκδηλώσεις που πραγματοποιούνται κάθε χρόνο ξεχωρίζει η γιορτή κρασιού που διοργανώνεται κάθε χρόνο από τις 13 – 15 Αυγούστου, στον ειδικό χρόνο αναψυχής του Μεσενικόλα. Οι κάτοικοι διαθέτουν δωρεάν το κρασί τους στους παρευρισκόμενους. Επίσης, μεγάλη επιτυχία έχει η εμποροπανήγυρη που πραγματοποιείται από τις 5 – 8 Σεπτεμβρίου.