Σύμφωνα με την μυθολογία η Νίσυρος είναι δημιούργημα του Θεού της θάλασσας. Ο μύθος αναφέρει ότι ο Ποσειδώνας κατά τη διάρκεια της μονομαχίας του με τον Πολυφώτη, απέσπασε ένα τμήμα της Κω και το έριξε πάνω στον γίγαντα. Έτσι, ο τελευταίος καταπλακώθηκε από τον τεράστιο βράχο και στο Αιγαίο φανερώθηκε ένα ακόμη νησί, η Νίσυρος. Ακόμη λέγεται ότι ο Πολυφώτης δεν πέθανε αλλά ζει ακόμη στα έγκατα της γης του νησιού και πληγωμένος καθώς είναι κάθε φορά που βογκάει ή αναστενάζει στο νησί γίνεται σεισμός ή έκρηξη ηφαιστείου. Έτσι, εξηγείται βάση της μυθολογίας και η ύπαρξη του ηφαιστείου στη Νίσυρο, αλλά και οι στενοί δεσμοί που συνδέουν το νησί με την Κω, από την αρχαιότητα ως σήμερα.
Οι ιστορικές πηγές αποδίδουν τη δημιουργία του νησιού στις ηφαιστειακές εκρήξεις. Σαν πρώτοι κάτοικοι του νησιού αναφέρονται οι Κάρες. Ενώ ακολούθησαν Ρόδιοι και Θεσσαλοί.
Η Νίσυρος έγινε μέλος της Αθηναϊκής Συμμαχίας το 479 π.Χ.
Από τα ευρήματα στον αρχαιολογικό χώρο της ακρόπολης προκύπτει ότι το νησί είχε αναπτύξει αξιόλογο πολιτισμό κατά την κλασική αρχαιότητα. Η αρχαία πόλη που βρίσκονταν μέσα στα τείχη της ακρόπολης κατοικήθηκε από τον 5ο π.Χ. μέχρι και τον 5ο μ.Χ. αιώνα.
Επίσης κοντά στο λιμάνι έχουν βρεθεί τα λείψανα μιας αρχαίας πόλης που χρονολογείται από την εποχή του χαλκού.
Στο ρου της ιστορίας ακολούθησε τη τύχη των υπόλοιπων Δωδεκανήσων.
Το 1315, η Νίσυρος πέρασε στην κατοχή των Ιπποτών του Αγίου Ιωάννη, οι οποίοι έκτισαν το Ενετικό Κάστρο.
Το 1522 οι Τούρκοι κυριάρχησαν στο νησί και το κατείχαν ως το 1912 όπου η Νίσυρος πέρασε στη κατοχή των Ιταλών.
Όπως όλα τα Δωδεκάνησα, η Νίσυρος ενώθηκε με την Ελλάδα το 1948.