Το Καστελόριζο κατοικείται από τη νεολιθική εποχή. Η ιστορία του μικρού νησιού αποτυπώνεται στα σημαντικά αξιοθέατα του νησιού.
Τα αρχαία χρόνια ήταν γνωστό με το όνομα Μεγίστη, το οποίο το χρησιμοποιείται ακόμη και σήμερα.
Στο νησί άνθησε και Μυκηναϊκός πολιτισμός, όπως φαίνεται από τα ευρήματα των μυκηναϊκών τάφων που έχουν φέρει στο φως οι ανασκαφές.
Ακολούθησαν οι Δωριείς οι οποίοι έκτισαν και την ακρόπολη στο Παλαιόκαστρο, στη δυτική πλευρά του λιμανιού, τμήματα της οποίας σώζονται ως τις μέρες μας.
Το 530 π.Χ. η Μεγίστη περνάει στην κυριαρχία των Ροδίων και ακολουθεί την ίδια ιστορική πορεία με την πρωτεύουσα των Δωδεκανήσων.
Γνωρίσε τη Ρωμαϊκή κυριαρχία, υποκύπτει στους Βυζαντινούς και το 1306 το νησί περνάει στη κατοχή των Ιπποτών του Αγίου Ιωάννη. Τότε κτίστηκε και το κάστρο, το Καστέλο Ρόσο, από το οποίο το νησί πήρε και το όνομα Καστελόριζο.
Το 1440 το νησί κατακτήθηκε από τον Σουλτάνο της Αιγύπτου.
Το 1512 οι Τούρκοι κυριαρχούν στο νησί. Η κατοχή τους διήρκεσε ως το 1912 που το Καστελόριζο πέρασε στην κατοχή των Ιταλών.
Από τα τέλη του 19ου έως και τα μέσα του 20ου αιώνα το νησί ευημερούσε. Τότε είχε 15.000 κατοίκους.
Κατά την διάρκεια του Α’ Παγκοσμίου Πολέμου, το Καστελόριζο βομβαρδίστηκε. Από τότε άρχισε και η μετανάστευση του πληθυσμού και η σταδιακή ερήμωση του τόπου, η οποία συνεχίστηκε και μετά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο, όπου το νησί βομβαρδίστηκε και πάλι και υπέστη μεγάλες καταστροφές.
Το Καστελόριζο ενώθηκε με την Ελλάδα το 1948, όπως και όλα τα Δωδεκάνησα.