Η Σέριφος κατοικείται από τα αρχαία χρόνια και έχει να επιδείξει μια πολυσήμαντη ιστορική διαδρομή.
Το νησί έχει συνδεθεί με τον μύθο του Περσέα, ο οποίος σκότωσε τη φοβερή Μέδουσα. Λέγεται ότι ο Περσέας είχε φιλοξενηθεί και στο ανάκτορο του Δίκτυ, ενός από τους βασιλιάδες της Σερίφου.
Ένας άλλος μύθος αναφέρει ότι στο νησί κατοικούσαν Κύκλωπες. Τοπωνύμια όπως η Σπηλιά του Κύκλωπα, φαίνεται να έχουν τη ρίζα τους σ’ αυτόν τον μύθο.
Οι πρώτοι κάτοικοι της Σερίφου ήταν θεσσαλοαιολικής καταγωγής.
Αργότερα το νησί κατοικήθηκε από Κάρες, Φοίνικες, Κρήτες και Ίωνες.
Τότε το νησί σημείωσε μεγάλη ανάπτυξη, η οποία οφειλόταν κυρίως στην εκμετάλλευση των κοιτασμάτων σιδήρου, που έκαναν γνωστό το νησί στον αρχαίο κόσμο.
Στη διάρκεια των Περσικών πολέμων η Σέριφος ήταν στο πλευρό της Αθήνας.
Το 363 π.Χ. οι Μακεδόνες κατέκτησαν τη Σέριφο.
Το 266 π.Χ. το νησί περνά στη κυριαρχία των Πτολεμαίων της Αιγύπτου.
Στα χρόνια που ακολούθησαν η Σέριφος είχε την ίδια τύχη με τα υπόλοιπα νησιά των Κυκλάδων. Το 146 π.Χ. οι Ρωμαίοι κυριαρχούν στο νησί και το χρησιμοποιούν ως τόπο εξορίας.
Μια νέα περίοδος ακμής ξεκινά για τη Σέριφο το 1204, όταν στο νησί κατέφθασαν οι Φράγκοι. Στα χρόνια της διακυβέρνησής του από τον Ενετό άρχοντα Ερμόλαο Μινόττο, άρχισαν να επαναλειτουργούν – μετά από αιώνες διακοπής - τα μεταλλεία του νησιού. Έτσι, η οικονομία της Σερίφου γνώρισε μεγάλη άνθηση.
Το 1537, οι Τούρκοι κατακτούν τη Σέριφο.
Η Σέριφος προσαρτήθηκε στο νεοσύστατο ελληνικό κράτος το 1829, μαζί με τα υπόλοιπα νησιά των Κυκλάδων.