Σύμφωνα με τη μυθολογία, η Νίσυρος είναι ένα πλάσμα που δημιουργήθηκε από τον θεό της θάλασσας. Ο μύθος λέει ότι ο Ποσειδώνας, κατά τη διάρκεια μιας μάχης με τον Πολυβώτη, έκοψε ένα κομμάτι από την Κω και το έριξε πάνω στον γίγαντα. Ο βράχος αυτός καταπλάκωσε τον Πολυβώτη και έτσι δημιουργήθηκε η Νίσυρος. Λέγεται ότι ο Πολυβώτης δεν έχει πεθάνει, αλλά ζει ακόμα στα έγκατα του νησιού. Τραυματισμένος όπως είναι, βογκάει και κάθε φορά που συμβαίνει σεισμός ή ηφαιστειακή έκρηξη στη Νίσυρο, θεωρείται ότι είναι η φωνή του. Έτσι η μυθολογία εξηγεί την ύπαρξη του ηφαιστείου της Νισύρου, καθώς και τη στενή σχέση του νησιού με την Κω.

Ιστορικές πηγές αναφέρουν ότι το νησί δημιουργήθηκε λόγω ηφαιστειακών εκρήξεων. Ως πρώτοι κάτοικοι αναφέρονται οι Κάρες, ενώ ακολούθησαν οι Ρόδιοι και οι Θεσσαλοί. Η Νίσυρος έγινε μέλος της Αθηναϊκής Συμμαχίας το 479 π.Χ.

Από τις ανασκαφές στον αρχαιολογικό χώρο της ακρόπολης προκύπτει ότι το νησί είχε σημαντικό πολιτισμό στην αρχαιότητα. Η αρχαία πόλη βρισκόταν μέσα στα τείχη της ακρόπολης και κατοικήθηκε από τον 5ο αιώνα π.Χ. έως τον 5ο αιώνα μ.Χ. Κοντά στο λιμάνι έχουν βρεθεί επίσης τα ερείπια μιας πολύ παλαιότερης πόλης της Εποχής του Χαλκού.

Κατά τη διάρκεια της ιστορίας της, η Νίσυρος ακολούθησε την πορεία των υπόλοιπων Δωδεκανήσων. Το 1315 καταλήφθηκε από τους Ιππότες του Αγίου Ιωάννη, οι οποίοι έχτισαν το ενετικό κάστρο. Το 1522 πέρασε στην Οθωμανική κυριαρχία και παρέμεινε υπό τον έλεγχό τους έως το 1912, όταν την κατέλαβαν οι Ιταλοί. Όπως και τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, η Νίσυρος ενσωματώθηκε στην Ελλάδα το 1948.